Отсюда все вниз

1. Рекомендации
2. Права и разрешения

Высокая селективность необходима для ферментативного биосинтеза сложных природных продуктов. Теперь обнаружение множественных последовательных бифуркаций на пути реакции в направлении образования дитерпеноида показывает, как динамика влияет на селективность, и позволяет предположить, как ферменты могут направлять реакции в направлении конкретного продукта.

Природа должна преодолеть значительную проблему в создании сложных и стереоденсированных натуральных продуктов из простых предшественников: образование определенного изомера по сравнению со многими другими потенциальными продуктами. Например, биосинтез терпенов включает несколько стадий циклизации и перегруппировки, каждая из которых обеспечивает возможность образования конституциональных и стереоизомеров. Чтобы преодолеть эту врожденную сложность и обеспечить формирование определенного продукта, фермент должен осуществлять некоторый уровень контроля.

Селективность в кинетически контролируемых реакциях является следствием того, что два или более продуктов образуются с разными скоростями. Как известно многим, когда конкурирующие пути реакции протекают через различные структуры переходного состояния, ожидаемое соотношение продуктов может быть выведено из соответствующих высот барьера и с использованием статистических подходов, например, теории переходного состояния (TST) или Райса-Рамспергера Теория Касселя – Маркуса (РРКМ). В этом механистическом режиме квантово-химические расчеты могут использоваться для определения местоположения соответствующих минимумов и структур переходного состояния вдоль поверхности потенциальной энергии для прогнозирования селективности, как в Рис. 1а , В таких случаях роль фермента в регулировании селективности объясняется его способностью стабилизировать одно переходное состояние по сравнению с другим. Однако в последние годы стало очевидно, что существуют реакции, для которых изомерные продукты могут возникать из одного и того же переходного состояния. 1 , Это означает, что селективность продукта не может быть объяснена в терминах энергий переходного состояния и четких барьеров активации для конкурирующих путей реакции 2 , Например, в механизмах, описываемых раздвоенной поверхностью потенциальной энергии - такой, как показано в Рис. 1б в котором путь реакции разделяется на два пути спуска - различные продукты становятся доступными после прохождения через общее переходное состояние. При прохождении бифуркации на несимметричной энергетической поверхности путь минимальной энергии ведет только к одному из продуктов, поэтому возникает необходимость учитывать динамику траекторий, выходящих из начальной области переходного состояния, для точного учета соотношения продуктов 3 , По сути, это означает рассмотрение того, как энергия распределяется в колебательных модах реагента, а также в движениях и импульсах его атомов.

а , один реагент переходит в различные продукты через два различных переходных состояния. б , бифуркация создает два спуска к различным продуктам из одного переходного состояния. в) Биосинтез милтирадиена происходит через множественные последовательные бифуркации после динамического узкого места. ОПП, дифосфат.

Написание в химии природы , Хонг и Тантильо теперь показывают 4 Используя квазиклассические динамические расчеты, биосинтез дитерпен-милтирадиена характеризуется множественными последовательными бифуркациями, вытекающими из одного переходного состояния. Они показывают, что для понимания избирательного образования природного продукта необходимо учитывать присущие ему динамические тенденции промежуточного реакционноспособного вещества, карбокатиона, поскольку он пересекает поверхность сложной потенциальной энергии, соединяющую реагент с несколькими возможными продуктами через промежуточные переходные состояния. Именно движение или динамика реакционноспособных частиц вдоль этой поверхности определяет механизм реакции, и рассмотрение одних энергий переходного состояния не может объяснить биосинтетическую селективность.

Вероятный биосинтетический механизм образования дитерпеноидного милтирадиена включает первоначальную потерю уходящей группы дифосфата с образованием карбокатионного промежуточного соединения, которое после последовательных перегруппировок затем может быть впоследствии депротонировано для получения натурального продукта ( Рис. 1б ). Поверхность потенциальной энергии для этой реакции, рассчитанная Хонгом и Тантильо, весьма примечательна. Обнаружено, что множественные последовательные бифуркации пути реакции происходят после первоначального динамического узкого места, которое ограничивает общую скорость перегруппировки. Однако при прохождении бесчисленных маршрутов спуска к различным продуктам определяется селективность. Последовательные бифуркации в постпереходном состоянии позволяют первому переходному состоянию, в котором происходит взаимопревращение третичного и вторичного карбокатиона, соединяться с несколькими изомерными промежуточными соединениями через пути наискорейшего спуска на поверхности потенциальной энергии без каких-либо промежуточных минимумов. Депротонирование этих интермедиатов дает различные натуральные продукты.

Как упомянуто выше, селективность в этой реакции обусловлена ​​не только расположением и стабильностью этих различных переходных состояний, но и внутренними динамическими эффектами реактивного промежуточного звена при перемещении через энергетическую поверхность. Чтобы понять динамику карбокатионных реактивных частиц в постпереходном состоянии, Хонг и Тантильо используют так называемые квазиклассические расчеты прямой динамики 5 , В этом подходе классические уравнения движения решаются для создания динамических траекторий вдоль поверхности потенциальной энергии, полученной из расчета электронной структуры - здесь с использованием теории функционала плотности «на лету». Удивительно, что сотни вычислений траекторий, начатых в области динамического узкого места, указывают на то, что, несмотря на сложность базовой энергетической поверхности, только две конституционально отличных карбокатионных структуры могут быть сформированы в заметных количествах. Одна из этих структур соответствует прямому предшественнику натурального продукта; однако другой обладает дитерпеновым скелетом, ранее неизвестным в природе. Таким образом, чтобы обеспечить селективное образование милтирадиена, фермент должен осуществлять контроль над внутренними (после переходного состояния) динамическими предпочтениями для прохождения базовой поверхности потенциальной энергии, нарушая баланс в пользу образования катиона А ( Рис. 1с ). Точная природа того, как фермент достигает этого контроля, еще предстоит определить. Однако интересно поразмышлять над тем, может ли само существование множественных бифуркаций на относительно плоской энергетической поверхности в механизме биосинтеза играть роль в том, чтобы позволить природе осуществлять контроль над молекулярным разнообразием из небольшого числа исходных материалов. 6 ,

Эти результаты из Гонконга и Тантильо 4 проиллюстрировать, как селективность в механизмах органических и биоорганических реакций может возникать из-за врожденных динамических тенденций вдоль поверхностей сложной потенциальной энергии, а также необходимости рассматривать гораздо больше, чем структуры переходного состояния в таких случаях. Биосинтез милтирадиена характеризуется множественными последовательными бифуркациями на пути реакции, и вполне вероятно, что подобные сценарии теперь могут проявляться в механизмах связанных карбокатионных перегруппировок и, возможно, в более общем случае в органических и биоорганических реакциях. Влияние динамики после переходного состояния на биосинтетическую селективность означает, что мы должны рассмотреть более широкую перспективу того, как ферменты могут контролировать или, возможно, более точно, направлять реакции на желаемый продукт. В настоящее время эти расчеты ограничены врожденными динамическими предпочтениями реакционноспособного промежуточного соединения, и поэтому мы должны ждать дальнейших исследований, которые включают взаимодействия с активным центром окружающего фермента и / или противоионом пирофосфата. 7 , Тем не менее, в этой работе возникает дразнящая перспектива того, что на развитие ферментативной активности и селективности влияют такие явления, и это, несомненно, вдохновит на дальнейшее изучение этой гипотезы.

Рекомендации

1. 1.

   Ess, DH и соавт. Angew. Химреагент Int. Издание 47 , 7592–7601 (2008).

2. 2.

   Rehbein, J. & Carpenter, BK Phys. Химреагент Химреагент Phys. 13 , 20906–20922 (2011).

3. 3.

   Thomas, JB, Waas, JR, Harmata, M. & Singleton, DA J. Am. Химреагент Soc. 130 , 14544-14555 (2008).

4. 4.

   Hong, YJ & Tantillo, DJ Nature Chem. 6 , 104–111 (2014).

5. 5.

   Paranjothy, M., Sun, R., Zhuang, Y. & Hase, WL WIREs Comput. Mol. Sci. 3 , 296–316 (2013).

6. 6.

   Hong, YJ & Tantillo, DJ Nature Chem. 1 , 384–389 (2009).

7. 7.

   Шеппард А. и Асеведо О. Дж. Ам. Химреагент Soc. 131 , 2530–2540 (2009).

Скачать ссылки

Права и разрешения

Чтобы получить разрешение на повторное использование контента из этой статьи, посетите RightsLink ,